Og'zaki to'siqni buzish (4)

PTG-200 siklik peptidining ochilishi va derivatizatsiyasi
PTG-200 ning kashfiyoti

2016 yilda Protagonist IL-23R ga bog‘lana oladigan bir nechta chiziqli va siklik peptid ketma-ketliklarini o‘z ichiga olgan IL{7}}23R ga mo‘ljallangan og‘iz polipeptid inhibitori uchun patentni (WO2016011208) oshkor qildi. Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu patentning 3A-jadvalida keltirilgan ketma-ketliklar MDL tomonidan fag displey orqali ilgari olingan tuzilmalarga juda o'xshaydi. Roʻyxatda keltirilgan chiziqli peptidlar ketma-ketligi asosan yadro tuzilishini oʻz ichiga oladi -WQDYW- (quyidagi rasmda koʻrsatilganidek). Ular orasida eng kuchli molekula (SEQ ID NO.4) IL-23R ning ingibitor kontsentratsiyasiga 4,1 mkM ga erishdi, uning tuzilishi MDL peptid 23.15 N-terminalini atsetillash natijasida hosil bo'ldi.
Eslatib o‘tamiz, MDL va Protagonist bir marta 2014-yilda IL{12}}23R peptidi bo‘yicha hamkorlik qilish bo‘yicha muzokaralar olib borishgan va uning davomida MDL tadqiqot ma’lumotlari bilan o‘rtoqlashgan edi. 2015-yilda ikki tomon maxfiylik to‘g‘risida shartnoma imzolagan, biroq o‘sha yilning oktyabr oyida muzokaralar to‘xtatilgan. Keyingi huquqiy hujjatlar MDL AQSh okrug sudiga AQSh 8946150 (MDL) va US 9624268 (qahramon) patentlarini o'z ichiga olgan PTG-200 tomonidan patent buzilganligini da'vo qilib, Qahramonga qarshi da'vo qo'zg'atganini ko'rsatdi. 2018 yilda MDL patentining buzilishi haqidagi da'vo rad etildi, chunki Protagonist ushbu peptidlardan otoimmün kasalliklar uchun FDA tomonidan tasdiqlangan dorilarni ishlab chiqishda foydalangan, bu xavfsiz bandar qoidalari ostida himoyalangan.

Ushbu maqolaning diqqat markaziga qaytadigan bo'lsak, qahramon keyingi molekulyar modifikatsiyalarda MDL tomonidan taklif qilingan - WQDYW asosiy strukturasini saqlab qoldi, ammo siklizatsiya strategiyasida turli dizaynlarni qabul qildi. Ular - CXX-WQCYW - saqlanib qolgan strukturani (masalan, - CQTWQCYW -) hosil qilish uchun yadro ketma-ketligiga Cys ni kiritdilar va bu struktura atrofida yuzlab peptidlarni chiqarib, faollikni nanomolyar darajaga oshirdilar (quyidagi diagrammada ko'rsatilganidek). Bundan tashqari, Protagonist turli xil siklizatsiya usullarini sinab ko'rdi, jumladan, ikkita Cys saytlari o'rtasida tioeter bog'lanishini joriy qilish, olefin metatez reaktsiyasidan (RCM) foydalanish va amid bog'lanish siklizatsiyasi strategiyalarini amalga oshirish. Biroq, eksperimental natijalar shuni ko'rsatadiki, disulfid yoki tioeter bog'lari bilan siklik peptidlar odatda RCM yoki amid bog'lari bilan siklik peptidlarga qaraganda yaxshiroq faollik ko'rsatadi.

PTG - 200 (C birikmasi) ning PK ma'lumotlari patentda oshkor qilingan: kalamushlarga 20 mg/kg dozada og'iz orqali yuborilgandan so'ng, birikma asosan oshqozon-ichak to'qimalarida tarqaladi, tizimli ta'siri juda past. Ularning ichida ingichka ichak shilliq qavatining AUC 355 mk g · h/g, yo'g'on ichak shilliq qavatiniki esa 77 mk g · h/g ni tashkil qiladi. Shu bilan birga, plazmadagi AUC atigi 0,3 mkg · h/ml ni tashkil qiladi, najasda tiklanish darajasi 40% ni tashkil qiladi. Ushbu birikma turli xil oshqozon-ichak suyuqliklarida va reduksiya qiluvchi muhitda yaxshi barqarorlikni namoyish etadi: uning yarim umri simulyatsiya qilingan ichak suyuqligi (SIF), simulyatsiya qilingan me'da suyuqligi (SGF) va inson ichak suyuqligida 24 soatdan ortiq, shuningdek, kamaytiruvchi vosita DTTda 2 soatdan ortiq yarim yemirilish davriga ega. SPR eksperiment natijalari shuni ko'rsatdiki, u faqat IL-12R 1 bilan bog'lanmaydi, lekin kuchli yaqinlik va KD qiymatlari mos ravishda 2,42 nM va 2,56 nM bo'lgan IL-23R va IL-12R 1/IL-23R ko'p ifodalangan yuzasiga bog'lanishi mumkin.

PTG-200 hosilasi

2017 yilda Protagonist IL{6}}23R peptid inhibitörleri uchun ikkinchi patentini e'lon qildi (WO2017011820). Ushbu patent birinchi patentning skeletini 227 ta olingan ketma-ketliklarga kengaytiradi (SEQ ID NO.1030-1256) va in vivo jonli ravishda yarim yemirilish muddatini uzaytira oladigan siklik peptidga strukturaviy birliklarni kiritadi (quyidagi rasmda ko'rsatilganidek). Farmakokinetik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kalamushlarga 10 mg/kg peptid NO.1185 ni og'iz orqali yuborishdan so'ng, plazmadagi konsentratsiya ingichka ichak va yo'g'on ichak namunalariga qaraganda ancha past bo'ladi va najasda tiklanish darajasi 24 soatdan keyin 20% ga etadi. Xavfsizlikni baholash shuni ko'rsatdiki, NO.1185 peptid 44 ta nishonga, shu jumladan G proteini bilan bog'langan retseptorlari, tashuvchilari va 10 mkM da ion kanallari uchun inhibitiv ta'sir ko'rsatmaydi.

Keyinchalik, Protagonist PTG-200 yoki Peptid NO.1185 tuzilmalariga asoslangan bir nechta lotin patentlarini nashr etdi, bu esa turli xil qoldiq joylarida struktura hosilalari orqali faollik va barqarorlikni yanada optimallashtirdi. Tegishli o'zgartirishlar tafsilotlarini WO2018136646, WO2020014646, WO2021007433 va WO2021146458 patentlarida topish mumkin. Bundan tashqari, Protagonist 34 ta aminokislotalarni o'z ichiga olgan siklik peptid IL-23R inhibitorini qamrab oluvchi patent (WO2018022937) uchun ham ariza berdi, bu maqolada batafsil muhokama qilinmaydi.